雷竞技-挑战传统观念，低生物利用度的PROTAC药物具有高成药性—新闻—科学网

中国科学院上海药物研究所研究员刁星星课题组、陈浩课题组，应用放射性标识表记标帜手艺，成功合成[雷竞技14C]ARV-110作为PROTACs（卵白水解靶向嵌合体）的代表性模子化合物，并揭露了PROTACs在口服生物操纵度较低的环境下，仍然可以或许揭示出杰出的特异性和生物活性。相干研究颁发在《药物化学杂志》，并获选封面文章。

图片由科研团队供给

PROTAC是一种立异的药物设计谋略，操纵细胞内的泛素-卵白酶系统统来特异性地降解方针卵白质。但PROTAC在现实利用中仍面对挑战，例如PROTAC份子的高份子量、低消融性和低渗入性可能会影响其口服生物操纵度，进而致使药代动力学特征的变异。

研究团队对ARV-110这一PROTAC药物在年夜鼠体内的药代动力学进行了系统性研究。

生物操纵度研究注解，高脂饮食可能经由过程刺激胰腺和胆汁的排泄，增添胆汁酸离子的概况活性感化，从而提高脂溶性药物的消融度和接收率。

在医治尝试中，证实了ARV-110的高特异性催化药效，并进一步验证了PROTAC药物的药效与其药代动力学特征不直接相干的怪异机制。

组织靶向性阐发则证实了ARV-110在皮下前列腺肿瘤中的特异性散布，且药物在肿瘤中的断根速度慢在全身轮回，注解耽误药物表露时候有益在延续按捺肿瘤发展。

代谢路子解析成果显示，ARV-110的首要代谢路子是酰胺水解，且此进程不需要代谢酶的催化。这一发现对理解具有戊二酰亚胺官能团药物的不变性和手性翻转能力，具有主要意义。

该研究挑战了传统不雅念，揭露了PROTAC药物怪异的事务驱动和催化感化模式，其成果为开辟新型口服PROTAC药物、提高口服接收率方面供给了贵重看法；对卵白质合成周期较长的靶点，单次给药有望实现持久疗效，从而耽误给药距离。同时，研究为药物设计和开辟斥地了新的视野，注解即便生物操纵度不是最优，药物仍然可以阐扬超卓的医治结果。

相干论文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01104

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