雷竞技-研究揭示去甲肾上腺素转运体转运机制—新闻—科学网

中国科学院生物物理研究所赵岩团队与丹麦哥本哈根年夜学Claus Loland团队合作，经由过程单颗粒冷冻电镜手艺解析了人源去甲肾上腺素转运体（NET）在多种功能状况的布局特点和分歧药物份子的连系模式，深切地阐释了NET的转运机制，并为新型药物的开辟供给告终构根本。相干论文7月31日颁发在《天然》。

去甲肾上腺素（Noradrenaline, NA）是神经系统中主要的单胺类神经递质。在中枢神经系统中，去甲肾上腺素能神经元肇端在脑干中一个名为“蓝斑核”的细胞核团，并普遍投射至年夜脑的其他区域，调理多种神经勾当。而NET对NA的收受接管保持了神经系统中NA程度的均衡，使得神经系统可以或许正常行使心理功能。

研究人员解析了内向启齿状况的NETapo和NETNA布局，其分辩率均为2.6 ?。与底物的复合物布局揭露了NET在中间连系位点辨认底物NA的机制。X-MrlA是从海洋软体动物芋螺中提取的一种由13个氨基酸构成的多肽类毒素，它是SLC6家族中独一已知的多肽类按捺剂，也是NET独一已知的非竞争性按捺剂。研究人员发现其近似物将NET不变在外向启齿的构象，深切连系在NET胞外的口袋中，和NET构成了普遍的彼此感化。连系布局阐发和突变体功能尝试验证，研究人员还揭露了其选择性按捺NET，但不按捺同家族转运卵白血清素转运体（Serotonin transporter，SERT）和多巴胺转运体（Dopamine transporter，DAT）的要害布局根本。

安非他酮是临床上独一选择性按捺NET和DAT的抗抑郁药，可以免按捺SERT带来的副感化。此前的研究发现，抗精力病药物齐拉西酮可以或许同时按捺NET、DAT和SERT。为了揭露两种药物份子选择性按捺三种单胺类神经递质转运卵白的份子机制，研究人员解析了NET与安非他酮和齐拉西酮复合物连系。经由过程比力两种药物份子的连系模式，研究人员发现安非他酮的正辛基团和齐拉西酮的乙基都位在TM6和TM8之间的卡口中。比拟之下，安非他酮的正辛基集体积较齐拉西酮的乙基更年夜。在SERT中，因为卡口一侧的氨基酸从甘氨酸变成丙氨酸，该卡口变得加倍狭小，致使安非他酮没法有用按捺SERT，但这一转变并未影响齐拉西酮的按捺结果。这些发现为靶向MATs药物开辟供给了要害信息。

相干论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07638-z

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